Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия часть 8

Преждевременная лютеинизация

По  мере роста фолликула и увеличения концентрации эстрадиола создаются предпосылки для выброса гипофизом овуляторной порции ЛГ. Такой пик ЛГ, произошедший до момента введения чХГ, называют преждевременным пиком ЛГ или «паразитарным» пиком ЛГ.

Для небольших фолликулов преждевременный пик ЛГ не имеет клинического значения, но в фолликулах диаметром более 14-15 мм повышение ЛГ  может вызвать овуляторные изменения, преждевременное созревание ооцита, овуляцию или лютеинизацию.

Зарегистрировать пик ЛГ можно лишь при ежедневном мониторинге ЛГ, лютеинизацию – при мониторинге ЛГ и прогестерона. В практической деятельности это трудно осуществимо.

Вероятность преждевременного пика ЛГ невысока при монофолликулярном росте, так как такой фолликулогенез не сопровождается высоким подъемом эстрадиола, а эстрадиол и является основным пусковым фактором выброса ЛГ. Вероятность пика ЛГ повышается при множественном росте фолликулов, доходя до 20-30% при индукции суперовуляции.

Также при регистрации у пациентки при оценке эндокринного статуса базального уровня ЛГ выше 15 МЕ/л существует при индукции овуляции повышенный риск самопроизвольной преждевременной лютеинизации фолликулов. Но не каждый подъем ЛГ ведет к лютеинизации, поэтому подъем ЛГ следует рассматривать как сигнал к возможной предстоящей овуляции, и рекомендовать иметь половые контакты в ближайшие сутки. Но подъем ЛГ не является сигналом к прекращению стимуляции и введению чХГ, если только не наблюдается ультразвуковых признаков овуляции и лютеинизации.

У пациенток с повышенным риском преждевременной овуляции следует проводить ультразвуковой мониторинг ежедневно, как только размер фолликулов превысил 14-15 мм. При обнаружении признаков овуляции рекомендуется экстренный (в течение 4-6 часов половой контакт или ИИ). Ультразвуковые критерии овуляции представлены в разделе «Принципы ультразвукового мониторинга».

Возможно использование приборов для домашнего мониторинга подъема ЛГ (Clearplan), и при регистрации положительного теста на фоне фолликулов диаметром более 15 мм пациентке рекомендуется коитус или искусственная инсеминация в ближайшие сутки и через день.

В ряде случаев для контроля за преждевременной овуляцией используют препараты аналогов ГнРГ. Более просто и удобно использование антагонистов ГнРГ, например, ганиреликса (Оргалутран, 0,25 мг). Антагонист ГнРГ предупреждает выброс эндогенного ЛГ и люеинизацию. По достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм ганиреликс вводится ежедневно в дозе 0,25 мг, что приводит к блокаде гипофиза и предупреждению преждевременного пика ЛГ. Ганиреликс вводится до дня введения чХГ включительно. Доза гонадотропинов на время введения ганиреликса не меняется.

Триггеры овуляции и поддержка лютеиновой фазы

Триггеры овуляции – препараты, вызывающие, или имитирующие овуляторный пик ЛГ, что приводит к созреванию ооцита, его готовности к оплодотворению и к овуляции. Тригеры овуляции целесообразно применять во всех циклах индукции овуляции, при любых протоколах стимуляции, так как они точно программируют время овуляции и позволяют рекомендовать коитус или искусственную инсеминацию во время, наиболее благоприятное для зачатия.

В качестве триггеров овуляции традиционно применяется человеческий хорионический гонадотропин (чХГ, Прегнил). Доза достаточная для овуляции – 5000 МЕ, но поскольку возможны колебания активности разных серий мочевого препарата, обычно используют дозу 10 000 МЕ однократно, внутримышечно. В результате через 36 часов после введения происходит созревание ооцита, а через 42-44 часа наблюдается овуляция. Коитус или ИИ рекомендуют в промежутке между 36 и 42 часами после инъекции чХГ.

Критерии введения чХГ описывались выше – достижение лидирующим фолликулом диаметра 18 мм, эндометрием толщины не менее 8 мм.

Следует иметь ввиду, что на введение чХГ реагирует не только лидирующий фолликул, а также когорта отстающих фолликулов, чей диаметр превышает 14 мм.

Так как период полувыведения чХГ составляет около 30-40 часов, последействие после однократной инъекции продолжается около 3 суток.

Кроме чХГ в качестве триггера овуляции может использоваться агонист ГнРГ. Агонисты, введенные однократно, вызывают выброс эндогенного ЛГ и ФСГ, имитируя овуляторный пик и запуская овуляцию. Агонист ГнРГ можно использовать только в тех случаях, когда в течение последнего месяца не применялись аналоги ГнРГ, т.е. гипофиз был интактен. С этой целью нельзя применять депонированные формы агонистов ГнРГ. Наиболее исследованной является доза трипторелина 0,2 мг. Критерии выбора времени введения триггера, времени зачатия те же, что и при использовании чХГ.

Период полувыведения  эндогенного ЛГ составляет около 2 часов, это приводит к быстрому снижению концентрации после пика и последействие от введения агонистов ГнРГ минимальное. Поэтому такой триггер овуляции обычно используют при риске СГСЯ, когда нежелательно длительное стимулирующее действие на яичники чХГ.

После введения триггера овуляции и рекомендации половых контактов (или ИИ), необходимо обеспечить полноценность гравидарной трансформации эндометрия, периода имплантации в лютеиновую фазу. Необходимость проведения гормональной поддержки лютеиновой фазы в индуцированных циклах остается предметом дискуссий. Стремление проводить поддержку связано с большими затратами на получение беременности и желанием на завершающих этапах перестраховаться. Также существуют и основания для недостаточности функции желтого тела в индуцированных циклах с применением хорионического гонадотропина, циркуляция которого в крови длительное время может приводить к угнетению собственной ЛГ-секретирующей функции гипофиза. Также в циклах индукции овуляции с использованием аналогов ГнРГ функция гипофиза может быть угнетена некоторое время после индукции. При пункции фолликулов (в программе ЭКО) механическая травма и аспирация части клеток гранулезы и фолликулярной жидкости может быть фактором, нарушающим функцию желтых тел.

Поддержка начинается не со дня введения овуляторной дозы ХГ, а не раньше, чем  через 44 часа после инъекции. В настоящее время используется схема поддержки, предусматривающая применение чХГ или препаратов прогестерона. Прегнил (чХГ) назначается в дозе от 1500 до 5000 МЕ через каждые 2 дня 3-4 инъекции. Препараты прогестерона могут вводиться внутримышечно в виде 1% масляного раствора 1 мл, но такие ежедневные инъекции болезненны. Альтернативой является использование вагинальных форм микронизированного прогестерона в дозе 100-200 мг 2 раза в сутки. Такой путь введения обеспечивает максимальные концентрации в полости матки при меньшей системной циркуляции. Также используется ретропрогестерон для перорального применения (дидрогестерон) в дозе 10-20 мг 2 раза в сутки.  Препараты чХГ, внутримышечный прогестерон, вагинальный микронизированный прогестерон равноэффективны в сравнительных исследованиях.

Если препараты эстрадиола использовались во время индукции для стимуляции роста эндометрия, их прием обычно продолжают в период поддержки ЛФ. Если не использовались – в назначении препаратов эстрадиола необходимости нет, особенно при использовании чХГ для поддержки ЛФ, так как ХГ стимулирует синтез в желтом теле не только прогестерона, но и эстрадиола.

Поддержка ЛФ целесообразна до момента клинической беременности и активной продукции хорионического гонадотропина хорионом. Поэтому после диагностики беременности на сроке 3 недели от овуляции дозы препаратов поддержки постепенно снижают, отказываясь от терапии в течение 1 недели. Если беременность не наступила (тест на ХГ через 2 недели после овуляции отрицательный), если беременность прервалась, препараты поддержки ЛФ отменяют.

Если присутствуют симптомы угрозы прерывания беременности, продолжают применение препаратов прогестерона или чХГ, переводя поддержку ЛФ в гормональную поддержку беременности.

Мониторинг прогестерона в ЛФ не целесообразен ввиду циклической секреции гормона и выраженных колебаний его концентрации каждые 4-5 часов. Также концентрация в крови не показывает уровня прогестерона в эндометрии, особенно при вагинальном пути введении препаратов поддержки ЛФ.

Рисунок 8. Поддержка лютеиновой фазы после индукции овуляции проводится с использованием препаратов чХГ 1500 МЕ и прогестинов. При наступлении  беременности и отсутствии симптомов угрозы прерывания от поддержки постепенно отказываются по достижении срока 3 недель от овуляции.

Главы из методических рекомендаций
Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет

Факультет постдипломного образования

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии

Москва 2004