Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия часть 7

Понижающий высокодозовый протокол

При понижающем протоколе обычно используются высокие стартовые дозы ФСГ – 150 МЕ и выше. Целью использования такого протокола является достижение результата у тех пациенток, у которых прогнозируется сниженный овариальный резерв и слабая вероятность адекватной эффективности низких доз стимуляции 50 – 100 МЕ. Для того, чтобы избежать потери времени и расхода препарата, постепенно повышая дозу при минидозовом протоколе, сразу применяют более высокую стартовую дозу 150-200 МЕ ФСГ.

Понижающий протокол рекомендуется пациенткам, имеющим два и более из вышеперечисленных критериев:

  • возраст старше 35 лет;
  • операции клиновидной резекции, демедуляции, электрокаутеризации яичников более 1 года давности;
  • уровень ФСГ более 12 МЕ/л на 2-3 д.м.ц.;
  • необходимость в повышении дозы до 150 МЕ и выше при предыдущей индукции овуляции;
  • общий объем яичников менее 8 см3;
  • общее количество фолликулов диаметром до 10 мм менее 5 в обоих яичниках на 2-3 д.м.ц.;
  • олигоменорея, наблюдающейся после нормоменореи в течение предыдущей жизни;
  • вторичная аменорея;
  • химиотерапия или радиотерапия в анамнезе.

После назначения стартовой дозы на 2-3 д.м.ц. или в любой день менструального цикла при аменорее проводят ультразвуковой мониторинг. Принципы ведения  мониторинга, а также критерии введения триггеров овуляции те же, что и в минидозовом протоколе (см. рис. 5).

При этом даже не смотря на повышенную стартовую дозу существует вероятность не получить ответ на стимуляцию, так как пациентки относятся к группе риска бедного фолликулярного резерва. При отсутствии ответа на 6 день стимуляции, дозу ФСГ повышают на 50 МЕ точно так же, как и в повышающем протоколе, как показано на рисунке 6.

Но также, учитывая большую стартовую дозу, высока вероятность получения избыточного ответа, то есть роста более 3 фолликулов. В зависимости от числа растущих фолликулов, такая ситуация угрожает многоплодием или синдромом гиперстимуляции яичников. Поэтому при обнаружении в процессе УЗ-мониторинга более 3 фолликулов диаметром более 10 мм следует предпринять меры по профилактике множественного роста.

Для этого дозу применяемых гонадотропинов снижают в 2 раза и дальше продолжают инъекции в постоянной дозе (рис.7). Если назначаемая доза составляет 50 МЕ и технически не может быть снижена в два раза, то возможно введения Пурегона через день. Из-за снижения концентрации ФСГ возможно, что мелкие (отстающие) фолликулы подвергнутся атрезии и общее число растущих фолликулов снизится. Это может отвратить многоплодие и гиперстимуляцию яичников, но обычно вероятность осложнений все равно сохраняется и число фолликулов, достигших преовуляторного состояния высоко.

Если к моменту, когда лидирующий фолликул достиг диаметра 18 мм и нужно вводить триггеры овуляции, в яичниках присутствует более трех фолликулов диаметром более 14 мм, есть вероятность осложнений. Возможно несколько врачебных тактик (рис.7).

Одной из тактик является игнорирование риска. То есть, несмотря на множественный рост фолликулов, назначается хорионический гонадотропин, рекомендуется коитус. Если отмечается рост от 4 до 10 фолликулов, обычно СГСЯ маловероятен или ограничится легкой степенью, но есть риск многоплодия. При оценке риска многоплодия следует принимать во внимание возраст пациентки. У пациентки старше 35 лет при равном числе фолликулов меньше риск многоплодной беременности, чем у пациентки раннего репродуктивного возраста. Итак, вероятность многоплодия менее вероятна у пациенток

  • позднего репродуктивного возраста,
  • с привычным невынашиванием беременности,
  • перенесших одностороннюю тубэктомию или с односторонней непроходимостью маточных труб,
  • при патозооспермии, удовлетворяющей требованиям к КИО и ИИ.

Если вероятность многоплодия у данной пациентки снижена, то возможно более спокойное отношение к овуляции 4-6 фолликулов. В остальных случаях, добиваясь овуляции множества фолликулов, лечащий врач имеет высокие шансы столкнуться с многоплодной беременностью.

Следует заметить, что в некоторых ведущих европейских странах принята тактика отказа от введения чХГ при росте более 3 фолликулов у пациентки до 35 лет и начало следующего цикла индукции овуляции с новой, меньшей стартовой дозы. Таким образом, возможна тактика отказа от введения чХГ, но в условиях высокой стоимости препаратов гонадотропинов она трудно реализуется на практике, так как означает признание бесполезности произведенных затрат.

Альтернативным методом может быть пункция «лишних» фолликулов. Т.е. назначается чХГ, но через 36 часов после инъекции пациентка приглашается на пункцию. Трансвагинальным доступом, под контролем УЗИ и, по возможности, общим внутривенным наркозом производится пункция отстающих фолликулов, аспирируется фолликулярная жидкость, содержащая яйцеклетки. При этом оставляют интактными (нетронутыми) 2-3 лидирующих фолликула, которые овулируют чуть позднее (спустя 42-46 часов после введения чХГ), рекомендуется половой контакт. Аспирированные ооциты уничтожаются с согласия пациентки или, при наличии в клинике лаборатории экстракорпорального оплодотворении, могут быть оплодотворены экстракорпорально (в пробирке) спермой супруга или донора, а полученные эмбрионы перенесены в полость матки или криоконсервированны. В последнем случае, если беременность не наступает после индукции овуляции, остается возможность использования размороженных эмбрионов для переноса в полость матки.

Также возможна альтернатива проведения полноценной пункции всех фолликулов и дальше проводится стандартная программа экстракорпорального оплодотворения с переносом в полость матки свежих эмбрионов.

Таким образом, индукция овуляции гонадотропинами предполагает возможность тесного контакта с центром вспомогательной репродукции.

При развитии более 10 фолликулов возникает угроза не только многоплодия, но и синдрома гиперстимуляции яичников. Поэтому предпринимаются как вышеобозначенные меры профилактики многоплодия с расширением показаний для отмены введения чХГ, пункции «лишних фолликулов» или направления на ЭКО.

Рис. 7. Если наблюдается рост более трех фолликулов, необходимо снизить дозу ФСГ или вводить препарат через день. Если к моменту достижения лидирующим  фолликулом зрелости присутствует более трех фолликулов диаметром от 15 мм, есть несколько вер по предупреждению риска многоплодия и СГСЯ.

Комбинированные протоколы

При необходимости применяются комбинированные протоколы. При этом обычно сопутствующее применение гормональных препаратов не вносит существенных изменений в тактику назначения гонадотропинов.

Например, при гиперпролактинемии, применяются агонисты дофамина (бромкриптин, коберголид и др.). При отсутствии овуляции на фоне нормализованного уровня пролактина или иных показаниях к индукции овуляции целесообразно комбинировать препараты для снижения уровня пролактина и гонадотропины. При этом терапию по поводу гиперпролактинемии продолжают на фоне индукции не изменяя доз, а назначение гонадотропинов основывают на обычных критериях выбора стартовых доз и их коррекции.

При необходимости использования глюкокортикоидов, особенно при подтвержденной гиперандрогении центрального или надпочечникового генеза, препараты кортикостероидов назначенные для нормализации уровня андрогенов продолжают на фоне индукции овуляции, а также в ранние сроки беременности не изменяя доз. В то же время, неэффективность терапии по нормализации уровня андрогенов не следует расценивать, как повод для отсрочки индукции овуляции.

Нередко применяют комбинированные протоколы с оральными контрацептивами (Марвелон, Мерсилон). Применение оральных контрацептивов в цикле перед индукцией позволяет планировать стимуляцию на строго определенные врачом и удобные для пациентки дни, это особенно удобно при искусственной инсеминации, при частых командировках и др.

Отмена оральных контрацептивов у молодых пациенток с овуляторными циклами приводит к эффекту прироста эндогенных гонадотропинов (ребаунд эффект), что может снизить суммарную дозу ФСГ, необходимую для индукции овуляции. В коррекции критериев стартовой дозы ФСГ в цикле после отмены ОК нет необходимости, обычно экономия достигается за счет завершения индукции приблизительно на 1 день раньше за счет более быстрого роста фолликулов в первой половине фолликулярной фазы. Для достижения эффекта отмены следует использовать комбинированные низкодозированные ОК (Марвелон и др.) длительностью не менее 18 дней. Для синхронизации с эффектом отмены гонадотропины назначают на 5 день после приема последней таблетки ОК.

Использование ОК позволяет избежать наличия функциональных кист на момент начала стимуляции, толстого эндометрия, а также беременности.

При доказанной инсулинорезистентности, сочетающейся с СПКЯ у пациенток отмечается высокий риск СГСЯ, при этом частота и тяжесть осложнения снижается при нормализации уровня инсулина. Поэтому практикуется применение метформина (Сиофор и др.) на фоне индукции овуляции у данной категории пациенток.

При индукции овуляции возможно использование препаратов эстрадиола (Прогинова, Эстрофем), как индукторов роста эндометрия. Это целесообразно при прогнозируемой недостаточной толщине эндометрия. Например, если толщина эндометрия на момент достижения лидирующим фолликулом диаметра 14-16 мм не превышает 5-6 мм, назначают эстрадиол в дозах от 4 до 8 мг в сутки. При этом данную дозу эстрадиола не прекращают после введения триггера и продолжают в период поддержки лютеиновой фазы.

Комбинирование гонадотропинов с препаратами кломифена цитрата в одном цикле стимуляции возможно, так как данный протокол снижает расход препаратов гонадотропинов и характеризуется высокой частотой овуляции, превышающей эффективность «чистой» стимуляции на кломифена цитрате. Но данный подход приводит к проявлению всех отрицательных действий кломифена цитрата на эндометрий, снижению частоты имлантации и вероятности наступления беременности, по сравнению с «чистым» протоколом на гонадотропинах. Поэтому его использование рекомендуется только тем пациенткам, которые имеют высокий потенциал ответа на КЦ, и при этом число использованных циклов индукции на КЦ у них не превышает трех. То есть в описанном нами алгоритме индукции овуляции комбинированный протокол гонадотропины+КЦ может быть альтернативой применению КЦ, но не может быть альтернативой использованию чистых протоколов индукции с помощью ФСГ. Комбинация КЦ и гонадотропинов подразумевает назначение КЦ по схеме: кломифена цитрат принимается в дозе 50-100 мг в день со 2 по 6 д.м.ц., с 4 д.м.ц. один раз в два дня вводятся препараты ФСГ (Пурегон) в дозах от 50 до 100 МЕ. Если к 5 дню введения Пурегона нет роста фолликулов, дозу повышают и далее действуют, как в минидозовом повышающем протоколе.

Главы из методических рекомендаций
Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет

Факультет постдипломного образования

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии

Москва 2004