Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия часть 4

Препараты для индукции овуляции

Для индукции овуляции используется несколько классов препаратов, которыми достигаются следующие цели:

  • стимуляция роста и развития фолликулов
  • индукция финального созревания ооцита и овуляции (триггеры овуляции)
  • поддержка функции желтого тела

Для стимуляции роста и развития фолликулов используются прямые и непрямые индукторы.

Прямые индукторы – гонадотропины, непосредственно действующие на фолликул.

  • Человеческие мочевые гонадотропины (чМГ; 75МЕ)
  • Рекомбинантные гонадотропины (50 МЕ, 75 МЕ, 100 МЕ)

Непрямые индукторы овуляции – препараты, повышающие продукцию ФСГ гипофизом.

  • Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (кломифена цитрат, а также ралоксифен, тамоксифен)
  • Ингибиторы ароматазы (летрозол, анестрозол) и др.

Также при индукции овуляции могут использоваться вспомогательные препараты:

  • с целью блокады гипофиза и предупреждения преждевременной овуляции используются агонисты и антагонисты гонадотропин-релизинг гормона
  • с целью планирования циклов индукции, использования ребаунд-эффекта и профилактики образования кист перед началом стимуляции используются комбинированные эстроген-гестагенные препараты (оральные контрацептивы) и отменяются за 5-6 дней до начала стимуляции
  • для стимуляции созревания эндометрия иногда, например, у пациенток с гипофизарной недостаточностью, используются препараты эстрадиола на фоне стимуляции овуляции.

В данном методическом пособии мы остановимся, главным образом, на использовании кломифена цитрата и гонадотропинов.

Гонадотропины

Гонадотропины являются прямыми индукторами овуляции. Наиболее выраженным и избирательными стимулирующим действием обладает гормон ФСГ. Поэтому эволюция гонадотропинов шла от применения препаратов человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ), содержащего смесь ФСГ, ЛГ и ХГ, затем к препаратам мочевого ФСГ и, наконец, к препаратам чистого рекомбинатного ФСГ.

В последние годы производство мочевого ФСГ было прекращено, поэтому доступны только препараты мочевых гонадотропинов (чМГ) и рекомбинантного ФСГ (рекФСГ).

Мочевые гонадотропины получают путем очистки мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Технологические ограничения позволяют добиться чистоты, не превышающей 5%, остальные 95% препарата составляют примеси, в том числе биологически активные. В состав препаратов входят помимо ФСГ, гормоны ЛГ и ХГ. Из-за прохождения через кислую среду мочи биологическая активность ФСГ снижена, а непостоянство активности в разных сериях препарата значительное. Это приводит к плохо прогнозируемому ответу на применение препарата, повышенному риску многоплодия и синдрома гиперстимуляции яичников. Нельзя исключить инфицирование препарата. Поэтому ряд компаний отказались от дальнейшего производства чМГ с появлением рекомбинантных гонадотропинов.

Рекомбинантный ФСГ был получен путем генной инженерии, путем внедрения генов альфа и бета субъединиц в культуру клеток китайского хомячка. Это позволило получать чистый ФСГ, лишенный примесей и имеющий высокое постоянство активности.

Таблица 1. Сравнительная характеристика чМГ и рФСГ.

Рекомбинантный ФСГ

(Пурегон)

чМГ
Доля ФСГ >99% <2,5%
Чистота >99% < 5%
Постоянство активности в разных сериях препаратов и предсказуемость ответа яичников. Высокое Непостоянная
Биологическая активность Нормальная Сниженная
Риск синдрома гиперстимуляции яичников Ниже Выше
Риск многоплодия Ниже Выше
Частота наступления беременности в программе ЭКО Выше Ниже
Пути введения Подкожно и внутримышечно Только внутримышечно
Болезненность инъекций Слабая Умеренная
Наличие формы 50 МЕ для индукции овуляции Да Нет
Формы выпуска 50МЕ, 100МЕ 75 МЕ

Формы препаратов, содержащие 75 МЕ или 100 МЕ гонадотропинов, из-за большой дозы в ампуле и невозможности деления дозы, больше предназначены для использования в программах ВРТ, где проводится индукция суперовуляции. При индукции монофолликулярного роста, когда наиболее важна точность и минимальная кратность дозы, более целесообразно использование низкодозированных рекомбинатных гонадотропинов, содержащих по 50 МЕ ФСГ в ампуле (ПурегонÒ).

Гонадотропины вводятся в ежедневном режиме, желательно в одно и то же время суток. Период полувыведения препаратов ФСГ составляет 35-36 часов, благодаря чему при ежедневном введении в постоянной дозе концентрация препарата в крови растет первые 4-5 суток, затем постепенно выходя на плато. Это приводит также к тому, что после последней инъекции препарата его концентрация в крови начинает снижаться только спустя 2 суток. Также длительный период полувыведения сделал возможным введение препарата через сутки в тех случаях, когда необходимо снизить дозу.

Гонадотропины вводятся внутримышечно или подкожно. Последний способ введения в область живота или бедра наиболее предпочтителен с точки зрения болезненности и биодоступности препарата, но возможен только для рекомбинантных гонадотропинов. Препараты предоставляются в виде ампул с сухим порошком и ампул с растворителем.

Кломифена цитрат

Кломифена цитрат (клостилбегит, кломид, серофен и др.) относится к классу неселективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и является непрямым индуктором овуляции. В силу невысокой стоимости и простоты схемы применения кломифена цитрат является самым часто используемым индуктором овуляции.

Механизм действия трихлорфенилэтилена обусловлен блокадой рецепторов эстрадиола в гипоталамусе, а возможно и в гипофизе, в связи с  чем, по механизму отрицательной обратной связи усиливается выброс ГнРГ и усиливается продукция ЛГ и ФСГ, причем ЛГ в большей степени.

Блокада рецепторов эстрадиола наблюдается не только в гипоталамусе, но и в других репродуктивных органах, что приводит к ряду нежелательных эффектов.

  • Блокада рецепторов эстрадиола в эндометрии сопровождается недостаточной стимуляцией пролиферации эндометрия в фолликулярную фазу, с чем связана часто недостаточная толщина эндометрия и низкая готовность к имплантации.
  • Блокада рецепторов эстрадиола в цервикальном канале приводит к слабой реакции цервикальной слизи на пик эстрадиола в периовуляторный период и сниженной проходимости слизи для сперматозоидов.
  • В ряде случаев из-за блокады рецепторов эстрадиола в периовуляторный период гипоталамо-гипофизарная система может не реагировать пиком ЛГ на подъем эстрадиола, зрелый фолликул не  овулирует и становится фолликулярной кистой, если не ввести триггеры овуляции.
  • Применение кломифена цитрата у 10% пациенток сопровождается вазомоторными симптомами дефицита эстрогенов (приливы и др., в том числе случаи ишемической нейропатии).

Сочетание факторов, снижающих вероятность зачатия, приводит к эффекту низкой частоты беременности (около 10%) при высокой частоте овуляции (около 70%).

Кломифена цитрат выводится через печень с желчью, что приводит к обратному всасыванию препарата в кишечнике. Этим объясняется длительный период полувыведения 5 дней. После проведения индукции овуляции в одном цикле, к началу следующего менструального цикла кломифена цитрат циркулирует в крови и при повторном назначении КЦ в каждом менструальном цикле его концентрация в крови возрастает и кумулируются нежелательные эффекты.

Длительным периодом полувыведения, а также существованием в препарате второго, неактивного транс-изомера  объясняют такие эффекты КЦ, как онкогенность. Показано, что риск рака яичника при применении кломифена цитрата более чем 12 раз за жизнь женщины увеличивается в 11 раз. В связи с этим не рекомендуется назначать более 6 циклов КЦ за жизнь пациентки.

Кломифена цитрат назначают один раз в день в дозах 50 мг или 100 мг. Согласно инструкции препарат назначают с 5 по 9 д.м.ц., но опыт и логика показывают целесообразность более раннего назначения (со 2 по 6-7 д.м.ц.). Отсутствие овуляции при применении кломифена цитрата в дозе 100 мг называют кломифен-резистентностью. При этом повышать дозу до 150 мг с целью достижения овуляции нежелательно, так как при этом частота имплантации значительно снижается и частота наступления беременности даже при произошедшей овуляции не превышает 5%. При выборе стартовой дозы принимают во внимание вес пациентки, в том случае если индекс массы тела превышает 30 кг/м2, дозу увеличивают на 50 МЕ.

Триггеры овуляции

Триггеры овуляции, это препараты, имитирующие или стимулирующие выброс ЛГ, обеспечивают финальное созревание ооцита в доминантном фолликуле и к овуляции.

Триггеры овуляции вводят по достижении фолликулом зрелости и используют во всех протоколах стимуляции, независимо от того, какие индукторы применялись. Наиболее распространено использование человеческого хорионического гонадотропина (чХГ), который по механизму действия совпадает с действием ЛГ, но более длительно циркулирует в крови.

Препараты чХГ (Прегнил и другие) выпускают в форме порошка в ампулах по 1500 или 5000 МЕ, раствор которого вводится вунтримышечно.

Для эффективной индукции овуляторных изменений достаточна доза 5000 МЕ, но поскольку чХГ – препарат мочевого происхождения, для него характерна непостоянность активности в разных сериях, поэтому обычно (для гарантии) используют однократную дозу 10 000 МЕ. Доза препарата не зависит от числа и объема растущих фолликулов.

Формы препарата чХГ 1500 МЕ обычно применяются для поддержки функции желтого тела в течение 2 недель после овуляции.

Иногда в качестве триггера овуляции используют агонисты ГнРГ однократно в недепонированной (ежедневной) форме, например, трипторелин (Диферелин, Декапетил) в дозе 0,2 мг. Агонист ГнРГ вызывает выброс эндогенного ЛГ и программирует овуляцию также, как и чХГ.

Овуляция происходит через 38-44 часа после инъекции триггера овуляции.

Главы из методических рекомендаций
Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет

Факультет постдипломного образования

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии

Москва 2004