Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия часть 1

Принцип быстрого и эффективного лечения бесплодия

Снижение репродуктивного потенциала и вероятности зачатия происходит с каждым годом жизни женщины. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия требуют жесткого выполнения временных ограничений, и применения современных методов, доказавших свою эффективность.

В соответствии с рекомендациями ведущих профессиональных ассоциаций и международных организаций (ВОЗ, ESHRE, ASRM)  следует предположить бесплодие и незамедлительно приступать к обследованию и лечению:

-          при отсутствии беременности в течение 12 месяцев активной половой жизни у пациенток до 35 лет и в течение 6 месяцев у пациенток после 35 лет или при возрасте супруга старше 40 лет;

-          еще до истечения вышеуказанных сроков при наличии факторов низкой фертильности, к которым относятся трубные беременности с вовлечением обеих маточных труб в анамнезе, или одной маточной трубы в сочетании с ВЗОМТ, аменорея, многочисленные контакты в течение двух лет и более с различными половыми партнерами без использования методов контрацепции, не сопровождавшиеся наступлением беременности, лучевая болезнь, отсутствие половых органов, и в случаях, когда овариальный резерв находится в состоянии, близком к истощению  (в возрасте после 40 лет, после лучевого поражения или химиотерапии и др.), при преждевременной и своевременной пременопаузе.

После установления диагноза бесплодия период обследования, консервативного и оперативного лечения без использования методов вспомогательной репродукции не должен превышать двух лет у пациенток до 35 лет, и не должен превышать 1 года у пациенток после 35 лет.

Кломифен-цитратный тест и измерение базальной температуры являются устаревшими методами оценки овуляторной функции. Ультразвуковой мониторинг развития фолликулов, толщины эндометрия и овуляции позволяют точно ответить на вопрос о состоянии овуляторной функции яичников.

До начала консервативного лечения бесплодия необходимо исключить тяжелое мужское бесплодие, трубный фактор бесплодия, которые сразу требуют применения методов вспомогательной репродукции.

Методы, обладающие невысокой эффективностью могут использоваться, но лишь на начальном этапе лечения бесплодия. Если же длительность лечения уже превышает один год, не следует применять методы с невысокой эффективностью (например, кломифена цитрат, физиотерапию, искусственную инсеминацию без индукции овуляции), а переходить к методам с доказанной высокой эффективностью (индукция овуляции гонадотропинами, искусственная инсеминация с индукцией овуляции, лапароскопия с последующей индукцией овуляции). Если уже использовались некоторые методы лечения и они не привели к наступлению беременности (лапароскопия один раз, индукция овуляции кломифена цитратом более 3 циклов, индукция овуляции гонадотропинами более 6 циклов, искусственная инсеминация более 4 попыток), или прошло более двух лет консервативного лечения, то следует признать нецелесообразным повторное применение использованных методов и использовать более эффективные технологии вспомогательной репродукции.

Для пациенток с сохраненным овариальным резервом, страдающих ановуляторным бесплодием и не имеющих факторов резистентности к кломифена цитрату, может быть рекомендована индукция овуляции кломифена цитратом.

Нецелесообразно применять кломифена цитрат у пациенток, резистентных к препарату, имеющих факторы сниженного овариального резерва, у пациенток в возрасте старше 35 лет, лечащих бесплодие более года, а также применение кломифена цитрата неэффективно у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом,  и у которых при использовании кломифена цитрата толщина эндометрия по данным УЗИ не достигала 8 мм ко дню овуляции. При отсутствии беременности после трех циклов применения кломифена цитрата дальнейшее его назначение нецелесообразно. В этих случаях рекомендуется применение прямых индукторов овуляции – современных рекомбинантных гонадотропинов.

Настоящие методические рекомендации содержат новую информацию о применении традиционных индукторов, кломифена цитрата, но главным образом направлены на обучение применению современных эффективных прямых индукторов овуляции на примере препарата рекомбинантного ФСГ Пурегон.

Основные принципы фолликуло- и оогенеза

Селекция и рост доминантного фолликула, механизмы множественного роста фолликулов

Из заложенных в яичниках к моменту родов около 1 млн. ооцитов, в течение жизни женщины овулируют около 400 фолликулов, остальные подвергаются атрезии на разных стадиях  своего развития.

Гормонально-независимый этап развития фолликула начинается с перехода из примордиального в первичный фолликул и длится от 180 до 300 суток, развитие фолликулов на этом этапе опосредуется внутрияичниковыми факторами, количество «проснувшихся» фолликулов, а также доля фолликулов, подвергающихся атрезии не зависит от индукторов овуляции и уровня гонадотропинов в крови.  Яйцеклетки из пустившегося в рост пула 30-300 фолликулов обречены либо на атрезию, либо на овуляцию. Механизмы атрезии и апоптоза обеспечивают выживание наиболее потенциальных фолликулов и, возможно, селекцию наиболее генетически здоровых ооцитов (рис.1).

По достижении частью фолликулов фазы селективных начинается гормонально-зависимая фаза. Происходит селекция и рост доминантного фолликула, что зависит от концентрации ФСГ и других гонадотропинов.

Таким образом, расход запаса фолликулов и ооцитов происходит по законам внутрияичниковой регуляции и не зависит от применения индукторов овуляции. Индукторы овуляции влияют на уже зреющие фолликулы, дошедшие до стадии селективных, не затрагивая примордиальных. Индукторы овуляции не способствуют истощению фолликулярного резерва, снижению фертильности, приближению возраста менопаузы и др.

Если к моменту достижения этапа гормональной чувствительности (стадия селективных фолликулов) не происходит подъема уровня ФСГ, фолликулы уходят в атрезию. Если уровень ФСГ начинает превышать определенный пороговый уровень (индивидуальный для каждой женщины), то селективные фолликулы продолжают рост.

В естественном цикле уровень ФСГ начинает подниматься за 1-3 дня до начала м.ц.. Затем в естественном цикле под действием ингибина В, выделяемым лидирующим фолликулом, происходит снижение концентрации ФСГ и отстающие фолликулы подвергаются атрезии. Остается один доминантный фолликул, чем

обеспечивается моноовуляторный цикл (рис.2а). Период подъема ФСГ, в который селективный фолликул становится доминантным, называется «окном ФСГ».

Если с помощью лекарственных препаратов вызвать значительный подъем концентрации ФСГ или обеспечить подъем гонадотропинов без падения концентрации (рис.2б), то несколько селективных фолликулов продолжат рост и произойдет множественный рост фолликулов и «суперовуляция».

Количество фолликулов пустившихся в рост зависит от фолликулярного резерва (числа готовых к росту фолликулов), пороговой чувствительности к ФСГ (необходимый уровень ФСГ для селекции роста фолликулов) и концентрации ФСГ (экзогенного или эндогенного) в крови.

Один или несколько растущих доминантных фолликулов по мере созревания увеличиваются в объеме, и диаметр фолликула является косвенным показателем его зрелости. Считается, что фолликулы до 12 мм в диаметре значительно более чувствительны к колебаниям уровня ФСГ и, например, снижение концентрации гормона может вызвать их атрезию. Фолликулы большего диаметра имеют склонность к самостоятельному росту и обычно слабо реагируют на изменение уровня ФСГ. Фолликулы диаметром более 14 мм становятся чувствительными к ЛГ и в ответ на пикообразное повышение концентрации лютеинизирующего гормона могут лютеинизироваться.

Зрелыми считаются фолликулы, достигшие диаметра 18 мм, поэтому стимуляцию овуляции продолжают до достижения этого критерия.

Под действием подъема ЛГ или введения чХГ в фолликуле происходят изменения, ведущие к овуляции через 38-42 часа, а также происходит созревание ооцита (завершение первого деления мейоза), что делает его готовым к оплодотворению. Для индукции окончательного созревания фолликула используются препараты чХГ, ЛГ или агонисты ГнРГ, вызывающие выброс эндогенного ЛГ.

Рисунок 1

Стадии развития фолликулов.

Переход пула фолликулов из стадии примордиальных происходит за несколько месяцев до овуляции, на протяжении которых фолликулы развиваются, большинство из них атрезируются и несколько селективных доживают до гормонально чувствительного этапа, и готовы реагировать на подъем уровня ФСГ.

Рисунок 2

Механизмы селекции фолликулов для монофолликулярного естественного роста (а) и множественного индуцированного роста (б).

На рисунке «а» показано, что в естественном цикле после короткого подъема концентрация ФСГ снижается, остается расти один доминантный фолликул. В стимулированном цикле под действием препаратов концентрация ФСГ держится на постоянном или возрастающем уровне, окно ФСГ расширяется, что приводит к росту нескольких фолликулов.

Главы из методических рекомендаций
Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет

Факультет постдипломного образования

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии

Москва 2004