Основы стимуляции гонадотропинами на амбулаторном этапе

Осина Е. А., к.мед.н

Гинеколог-репродуктолог клиники «АльтраВита»

Актуальность темы

Сокращение численности населения РФ рассматривается сейчас как самая большая угроза национальной безопасности России. Прогнозы численности населения России неутешительны: к 2050 году россиян будет на 45 млн меньше. Отсутствие воспроизводства населения уже в ближайшем будущем приведет к сокращению трудоспособной доли населения и увеличению доли населения пенсионного возраста. Это вызовет увеличение нагрузки на социальные статьи бюджета, снижение темпов экономического роста и деградацию общества.

По данным Ольги Шараповой, директора Департамента медико-социальных проблем семьи, материнства и детства Министерства здравоохранения и социального развития РФ, бесплодные браки составляют 17% от всех брачных пар, около 6 млн супружеских пар бесплодны и из них 3 млн нуждаются в ВРТ. Опубликованы исследования, показывающие, что в некоторых регионах России частота бесплодия среди женщин детородного возраста составляет 20%. Согласно нормам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота бесплодия, превышающая 15%-й уровень, оказывает негативное влияние на демографическую ситуацию в стране. Меры, недавно принятые правительством, — финансовые субсидии в материнский (семейный) капитал и значительное увеличение детских пособий — носят характер опосредованного и отсроченного влияния на повышение рождаемости.

Очевидно, что необходимы меры, имеющие прямое и быстрое влияние на повышение рождаемости путем прямого инвестирования во вспомогательные репродуктивные технологии, т. е. меры, способные дать возможность миллионам бесплодных пар стать родителями в ближайшее время, что существенно улучшит демографическую ситуацию в России буквально в течение ближайших 5 лет. В результате убыль населения в стране прекратится, и, более того, произойдет прирост населения за счет рождения детей у бесплодных пар. Очевидно, что кроме инвестиций в ВРТ необходим продуманный комплекс законодательных, экономических и организационных мер, которые приведут к существенному развитию и популяризации ВРТ в России.

Основы стимуляции овуляции гонадотропинами

Несмотря на то что еще в библейских историях мы находим повествования о проблеме бесплодия, и по сей день этот вопрос остается актуальным. Со временем расширяются понятия об этиологии данного состояния, меняются подходы к терапии, и сегодня мы имеем широкий выбор различных вариантов достижения долгожданной беременности с помощью, как контролируемой индукции овуляции (КИО), так и вспомогательных репродуктивных технологий, основанных на индукции суперовуляции (ИСО) в программах ЭКО/ИКСИ.

Стимуляция функции яичников является одним из основных методов лечения бесплодия у супружеской пары. При этом основной задачей  является обеспечение роста одного или нескольких фолликулов до состояния преовуляторных, введение триггера финального созревания ооцитов. В зависимости от поставленной цели, стимуляция завершается естественным зачатием, внутриматочной инсеминацией (ВМИ) или  трансвагинальной пункцией фолликулов с последующим оплодотворением ооцитов in vitro. Использование в клинической практике контролируемой индукции овуляции позволяет врачам амбулаторного звена самостоятельно проводить стимуляцию функции яичников. В тех случаях, когда после стимуляции функции яичников необходимо провести оплодотворение in vitro,  пациенты направляются в специализированные центры репродукции человека (центры ЭКО) для забора яйцеклеток, проведения эмбриологического этапа и переноса эмбрионов в полость матки.

Программируемый рост нескольких фолликулов стал возможным благодаря теории роста и селекции доминантного фолликула, предложенной J. Brown  и D. Baird и получившей название «теории окна». Для роста антральных фолликулов в начале фолликулярной фазы цикла уровень ФСГ должен преодолеть определенное значение, так называемый порог. Уровень данного порога строго индивидуален и, скорее всего, зависит от овариального резерва (уровня базального ФСГ). В естественном менструальном цикле уровень ФСГ в середине фолликулярной фазы цикла снижается, и овулирует только один фолликул. При индукции суперовуляции длительное воздействие экзогенного ФСГ позволяет фолликулам диаметром до 10 мм в диаметре избежать атрезии и достигнуть овуляторного размера.

Перед назначением препаратов для стимуляции функции яичников необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний к их применению (тяжелые соматические заболевания, злокачественные новообразования, психические заболевания, индивидуальная непереносимость лекарственных препаратов, маточные кровотечения неясной этиологии).

Среди показаний к проведению контролируемой индукции овуляции для естественного зачатия или ВМИ выделяют следующие:

●      Наличие проходимых маточных труб.

●      Нормальные показатели спермограммы.

●      Уровень ФСГ на 2-3-й день менструального цикла не выше 15 МЕ/л.

Также следует учитывать длительность бесплодия и наличие циклов стимуляции в анамнезе. Не рекомендуется проводить стимуляцию функции яичников при отсутствии возможности ультразвукового мониторинга роста и созревания фолликулов.

Показаниями к КИО являются, прежде всего, I и II типы ановуляторного бесплодия, а также бесплодие неясного генеза.

Для индукции овуляции используют:

  • Прямые индукторы – препараты, содержащие гонадотропины (например, Гонал Ф).
  • Непрямые индукторы – препараты повышающие собственную продукцию эндогенного ФСГ гипофизом (неселективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (Кломифен цитрат) и ингибиторы ароматаз).

Исторически сложилось, что препаратом первого ряда является Кломифен цитрат (КЦ) ввиду его низкой стоимости и простоты применения, но его назначение оправдано только при II типе ановуляторного бесплодия.

В последнее время все шире для КОС применяются гонадотропины, основным компонентом которых является фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).

ФСГ применяют в следующих случаях:

  • Наличие кломифен-резистентности (ИМТ > 30 кг/м2 при сниженном овариальном резерве).
  • Гипоталамо-гипофизарная недостаточность (ФСГ < 2 МЕ/л).
  • Использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) для десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС).
  • Отсутствие беременности на фоне применения КЦ в течение 3-х циклов.
  • Продолжительность бесплодия более 1 года.
  • Возраст женщины более 35 лет.

Пациентки с СПКЯ великолепно отвечают на индукцию овуляции ФСГ, но у них наблюдается созревание множества фолликулов. Это, в свою очередь, повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), многоплодной беременности и спонтанных выкидышей.

В последнее время прослеживается устойчивая тенденция к применению у пациенток с СПКЯ щадящих протоколов стимуляции низкими дозами гонадотропинов. Основная задача таких протоколов – вызвать рост одного фолликула и добиться моноовуляции в целях снижения риска развития СГЯ и многоплодия.

В клинической практике применяются два режима стимуляции овуляции гонадотропинами.

Step-up режим: ФСГ назначается в дозе 37,5-50 МЕ в день. При отсутствии роста фолликулов через неделю стимуляции доза ФСГ увеличивается на 50%. При адекватном росте фолликуллов дозировка ФСГ остается прежней.

Step-down режим: использование высоких начальных доз ФСГ (100-150 МЕ/сут) с последующим ступенчатым сокращением.

Наиболее сложным на сегодняшний день остается выбор протоколов и стартовых доз гонадотропинов для индукции суперовуляции (ИСО)  в рамках проведения транспортных схем, подразумевающих проведение циклов КИО в амбулаторных условиях с последующей передачей пациентов уже непосредственно в клиники, специализирующиеся на ЭКО.

Для того чтобы избежать ятрогенных осложнений стимуляции, а именно синдрома гиперстимуляции яичников, врачам следует тщательно следить за ответом на назначенную дозу гонадотропинов с целью своевременной её корректировки и принятия мер, направленных на профилактику такого осложнения, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

К сожалению, ответ яичников на проводимую стимуляцию,  как правило, имеет  стохастический характер  и не известен до назначения препаратов. В настоящее время приходится проводить достаточно сложные аналитические расчеты стартовой дозы гонадотропинов для того, чтобы предложить клиницистам статистические алгоритмы, помогающие рассчитать физиологический ответ яичников на стимуляцию яичников гонадотропинами в каждой конкретной группе пациентов и принимать более обоснованные и последовательные решения перед проведением КИО.

С целью определения эффективной тактики и персонализации  лечения врачами должны быть рассмотрены индивидуальные особенности пациентов, которые включают в себя клинические данные, гормональные и функциональные биомаркеры.

Факторы, определяющие индивидуальный ответ пациенток на стимуляцию гонадотропинами:

●      Возраст женщины, ИМТ, расовая принадлежность.

●      Наличие операций на яичниках и в малом тазу.

●      Длительность менструального цикла.

●      Базальный уровень ФСГ на 2-3 й день менструального цикла.

●      Число антральных фолликулов.

●      Уровень антимюллеровского гормона (АМГ)

Чрезвычайно важное значение для исхода программы КИО имеет выбор времени назначения финального триггера созревания ооцитов (хорионического гонадотропина), который является одним из важных факторов, влияющих на исход процедуры ЭКО.

В рамках транспортных схем данное решение следует делегировать непосредственно врачам, работающим в центрах ЭКО.

Критерии назначения триггера менялись по мере накопления клинического опыта проведения индукции суперовуляции, введения в практику трансвагинальной      УЗ-диагностики (1985 г.) и допплерометрии, модификации схем индукции суперовуляции, появления возможности контроля ЛГ.

Изначально основным маркером ИСО, на который ориентируются специалисты при проведении протоколов стимуляции функции яичников, является эстрадиол (Е2) сыворотки крови. При этом одни специалисты оценивают общую величину эстрадиола в периферической крови, другие пересчитывают его значение на один фолликул. В первом случае показатели  Е2 варьируют от 188 до 2000 пг/мл, во втором – от 225 до 850 пг/мл. Столь значительный разброс свидетельствует об ориентировочных значениях этого показателя и недостоверности результатов мониторинга фолликулогенеза без данных ультразвуковой диагностики. С другой стороны, работы H. Wramsby и соавт. и D. Levran и соавт.  предполагают возможность проведения только гормонального контроля в программах ИСО. Работы R. Forman и соавт., M. Wikland и соавт.  свидетельствуют о возможности проведения нескольких ультразвуковых исследований перед назначением триггера в соответствии с общей тенденцией упрощения мониторинга фолликулогенеза. Общепризнанным ультразвуковым критерием оценки ИСО является размер лидирующего фолликула (18 мм и более). При этом одни специалисты ориентируются на размер только одного лидирующего фолликула, другие на размер 2-х или 3-х фолликулов.

Спорным остается вопрос, касающийся гормонального мониторинга (определение Е2) при оценке риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Учитывая общую тенденцию к снижению суммарной дозы гонадотропинов, назначаемых в рамках протоколов ЭКО с минимальной стимуляцией,  в последнее время отмечено существенное снижение клинических проявлений данного синдрома. Кроме того, ультразвуковой мониторинг позволяет прогнозировать предрасположенность к развитию СГЯ и своевременно подключать методы профилактики.

Последние два десятилетия ознаменовались существенным ростом доли возрастных супружеских пар (старше 37 лет) в структуре популяции лиц, страдающих бесплодием. В связи с чем, начиная с конца 90-х годов, все усилия ученых в области репродукции человека были направлены на создание наиболее приемлемых условий для получения собственных яйцеклеток у пациентов с истощенным фолликулярным запасом яичников.

Ощутимый прорыв в этом направлении был сделан группой японских ученых из клиники доктора Осаму Като (Osamu Kato) Kato Ladies Clinic (Токио, Япония), предложившей принципиально новую щадящую технологию контролируемой стимуляции яичников в программах ЭКО – протокол с минимальной стимуляцией («японский протокол»).

Целью данного протокола является получение у пациенток с истощенным фолликулярным запасом яичников сравнительно небольшого числа яйцеклеток (1-5), пригодных для оплодотворения и развития эмбрионов хорошего качества. Для повышения эффективности программы ЭКО с минимальной стимуляцией яичников («японского протокола») эмбрионы практически всегда криоконсервируют. Перенос криоконсервированных эмбрионов проводится в естественном менструальном цикле.

Для прогнозирования ответа яичников на стимуляцию и оптимизации схемы лечения, необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента с учетом данных гормонального и ультразвукового мониторинга. Понимание основ физиологии и патологии репродуктивной системы дает возможность максимально эффективно и безопасно для пациента использовать препараты, стимулирующие функцию яичников. Безусловно, более тонкое понимание этих процессов приходит с опытом работы.

Клиника «Альтра Вита»  сотрудничает с клиникой «Ваш Доктор» (г.Симферополь) в рамках программы «Партнерство». В Симферополе  проводится обследование и подготовка супружеских пар к лечению методами ВРТ, с последующей индукцией суперовуляции до назначения триггера овуляции, а забор клеток, культивирование эмбрионов, криоконсервация эмбрионов ( или ооцитов, спермы) и перенос их в полость матки осуществляется в Клинике «АльтраВита». Таким образом, супружеская пара в Москве находится не больше 3-5 дней. Такая схема работы называется Транспортной. Дальнейшее наблюдение за женщиной и ведение беременности (до 10 нед.) проводят специалисты в Симферополе в клинике «Ваш Доктор».

Список литературы:

1. Hormonal, functional and genetic biomarkers in controlled ovarian stimulation: tools for matching patients and protocols (C. Alviggi, and et. ) Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 9.

2. Individualised controlled ovarian stimulation (iCOS): maximising success rates for assisted reproductive technology patients. (Bosch E,and et.) Reprod Biol Endocrinol. 2011 Jun 21;9:82.

3. Minimal ovarian stimulation with clomiphene citrate: a large-scale retrospective study (Teramoto S, Kato O.) Reprod Biomed Online. 2007 Aug;15(2):134-48.

4. Аншина М.Б. Принципы гормонального мониторинга в программе ЭКО. Пробл. репрод 1995;2:43.

5.. Корсак В.С,. Исакова Э.В. О критериях назначения хорионического гонадотропина при контролируемой индукции суперовуляции. Пробл. репродукции 1998; №3.